Rzymski Szpital S. Maria in Saxia Innocenty III zlokalizował w miejscu starożytnej „Schola Saxonum”, która zawdzięczała swoje powstanie angielskiemu królowi Inie (688-725), który ok. roku 725 ufundował ją, by udzielała schronienia angielskim pielgrzymom nawiedzającym Rzym. Instytucja ta przeżywała różne koleje losu. W XII w. była opuszczona i podupadła. Jedynie kościół S. Maria in Saxia, będący jej częścią, od jakiegoś czasu był siedzibą słynnej rzymskiej „Schola Cantorum”. 8 grudnia 1201 r. Innocenty III wydaje brewe Cupientes pro plurimis w którym uroczyście ogłasza, że przekazuje kościoł S. Maria in Saxia wraz dobrami, należącymi do niego, na potrzeby nowego szpitala. Dokument ten stanowi faktycznie akt narodzin szpitala.
19 czerwca 1204 r. Innocenty III kieruje do Gwidona „Przełożonego dwu Szpitali, S.Maria in Saxia i Ducha Św. w Montpellier” bullę Inter opera pietatis. Papież zatwierdza połączenie tych dwóch szpitali. Na czele obydwu, ma stać jeden Przełożony, z obowiązkiem wizytowania każdego roku jednego i drugiego, układania reguł oraz zmieniania ich. Papież w dalszych słowach nakreśla pewnego rodzaju kodeks chrześcijańskiego miłosierdzia. Czytamy tam: „Wśród uczynków chrześcijańskiego miłosierdzia, które, według św. Pawła, otrzymały obietnicę życia teraz i w przyszłości, Pismo Święte zaleca często i w sposób szczególny cnotę gościnnej opieki… Cnota ta, daje pokarm głodnym, napój spragnionym, schronienie przybyszom, odzież nagim i nie tylko zadowala się odwiedzeniem chorych, ale, przyjmując jakby na siebie ich słabości, otacza ich matczyną troską… Dzięki tej cnocie dokonuje się wspaniała wymiana: nietrwałe dobra tego świata są zamieniane na dobra wieczne; bowiem oddając je w ręce biednych, gromadzimy skarb w niebie…” Na zakończenie dokumentu Papież nawiązując do charakteru apostolskiego szpitala rzymskiego, który „quod de bonis Ecclesiae Romanae fundatum est”, oświadcza, że jeśli papieże są obowiązani z racji swego wysokiego urzędu do opiekowania się wszystkimi dziełami pobożnymi, to jednak specjalną opieką powinni otoczyć ten szpital.
Chcąc właściwie ocenić dzieło papieża Innocentego III i Gwidona z Montpellier, jakim był szpital S. Maria in Saxia, należałoby wziąć pod uwagę sytuację demograficzną Rzymu w tamtych czasach. Ludność Rzymu na początku XIII wieku spadła do liczby 35 tysięcy. Bardzo krytycznie przedstawiały się ogólne warunki zdrowotności. Jak dowiadujemy się z dokumentów papieskich, niewielu mieszkańców Rzymu osiągało 40-ty rok życia, a bardzo nieliczni 60-ty. Zestawiając to z cyfrą 300 chorych, którzy przebywali w Szpitalu i tysiąca ubogich, którym pomagano w inny sposób, możemy mieć wyobrażenie o pozytywnym znaczeniu tego dzieła.
Papież chciał, by ewangeliczne miłosierdzie promieniowało z Rzymu na cały ówczesny świat chrześcijański. Rzymski Szpital Ducha Świętego stał się niebawem wzorem dla tego typu dzieł miłosierdzia w całym Kościele. Idea papieża Innocentego III wpisuje się w wielkie linie programowe jego pontyfikatu. Jest to ta sama reformatorska myśl, która kierowała nim w walce o uznanie wyłącznego prawa papieża do wyboru biskupów, jak i w tworzeniu wielkich zakonów monastycznych.
Innocenty III znalazł w osobie Gwidona z Montpellier i jego rodziny zakonnej właściwych sprzymierzeńców, dobrze przygotowanych, pełnych entuzjazmu i gorliwości. Przybywający do „progów apostolskich” biskupi, książęta i królowie, jak mówił w 1221 r. Jakub z Vitry w swej Historia occidentalis „widząc wspólnotę i szpital, w którym nie brakuje zapału do niesienia miłosiernej pomocy, gdzie litość, uczciwość i surowość reguł zakonnych idą ze sobą w parze”, pragnęli mieć podobne dzieła w swych diecezjach i księstwach. Dzięki protekcji Stolicy Apostolskiej, dzieło Gwidona w ciągu następnych lat zagościło w kilkuset nowych miastach Europy i świata.
Z powstaniem nowego szpitala związana jest legenda. Mówi ona o okolicznościach, które skłoniły Innocentego III do tej decyzji. Papież podczas snu miał rzekomo ujrzeć makabryczny połów wyciągniętych z Tybru nowonarodzonych niemowląt, rzuconych do rzeki przez nieszczęsne matki, które wstyd i rozpacz popchnęły do tej okropnej zbrodni. Papież, wzruszony tym widzeniem, nakazał przeprowadzić bezpośrednie badania, dokładnie w miejscu, które wskazał mu we śnie niebieski posłaniec. Rybacy wydobyli w sieciach wiele niemowlęcych ciał, które pospieszyli złożyć przed tronem przerażonego papieża. Ten tragiczny epizod miał pobudzić Innocentego III do założenia szpitala jako aktu ekspiacji, w tym miejscu wzdłuż biegu Tybru, gdzie rybacy wydobyli niewinne ofiary. Takie jest jądro legendy, której artystyczne reminiscencje odnajdujemy bardzo często w ikonografii Zakonu Ducha Świętego.
Kolejne lata życia spędził Gwidon na wizytowaniu dwu drogich swoim sercu szpitali w Montpellier i w Rzymie. Zobowiązywały go do tego przepisy zawarte w bulli Inter opera pietatis z 19 VI 1204. Wiele troski wkładał w organizowanie życia zakonnego coraz bardziej rosnącej wspólnoty. Wydawanie przepisów, statutów, dotyczących poszczególnych domów i szpitali; utrwalanie, charakterystycznego dla Braci, Sióstr i Bractwa Ducha Świętego, charyzmatu i duchowości, w formie zapisów reguły i zakonnych zwyczajów, stanowiły treść jego codziennych trosk.
Dochodziły do niego niepokojące wieści z rodzinnych stron, gdzie konflikt wokół herezji katarskiej niebezpiecznie narastał. Uczestniczył również w moralnych zmaganiach swojego brata Guilhema VIII, który odsunąwszy swą żonę Eudoxię Commenę, żył w nielegalnym związku z Agnes. Prawdopodobnie wpływ Gwidona sprawił, że Guilhem VIII, na kilka miesięcy przed swoją śmiercią w 1202 r., pojednał się z nią. Losy Guilhema IX wypędzonego z Montpellier, Marii córki Guilhema VIII i jej kolejnych nieudanych związków, przysparzały nowych strapień.
Więzi rodzinne niosły z sobą i pozytywne efekty. Zakon Ducha Świętego rozwijał się szczególnie dynamicznie na terenach będących pod panowaniem dynastii burgundzkiej, z którą Gwidon był związany przez swoją matkę Matyldę. I tak np. Eudens III, książę Burgundii, kuzyn Gwidona, w 1204 r. po odwiedzinach rzymskiego Szpitala S. Maria in Saxia, decyduje się na otwarcie podobnego w Dijon. Kolejne szpitale Ducha Świętego powstają również w innych miastach Francji, a stopniowo całej Europy.
Zwieńczeniem trudów ziemskiego życia Gwidona z Montpellier było brewe Ad commemorandas nuptias z 3 I 1208 r., w którym papież Innocenty III informował go o swej decyzji ustanowienia w Szpitalu Ducha Świętego tzw. „świętej stacji”. Papież polecił, by w pierwszą niedzielę po Uroczystości Objawienia Pańskiego „chusta z wizerunkiem Jezusa z Bazyliki Piotrowej” była w uroczystej procesji przenoszona i wystawiana dla czci wiernych w miejscu, gdzie na co dzień ociera się umęczoną twarz Chrystusa, okazując miłosierdzie bliźnim w potrzebie. Tego samego 1208 roku, kilka miesięcy później, Gwidon umiera w Rzymie. Po latach br. Piotr Saunier tak scharakteryzował osobę Założyciela: “Gwidon szlachetnego rodu, bogaty w dary fortuny, jeszcze wybitniejszy darami mądrości, zapalony wiarą, gorejący miłością, tak czuły miłośnik ubogich, że czcił ich jak panów, szanował jak przełożonych, kochał jak braci, pielęgnował jak synów, czcił jak wizerunki Chrystusa”.
Zarówno w kilkusetletniej tradycji wewnętrznej Zakonu Ducha Świętego, jak też w publicznej opinii wiernych, nadawano Gwidonowi tytuł błogosławionego. Miniatura w rękopisie konstytucji z II połowy XIV wieku, przechowywanym w Archiwum Miasta Rzymu, przedstawiła Gwidona w aureoli. Błogosławionym nazwany jest również przez Baroniusza, a także w rocznikach kościelnych. Tytuł ten przekazała tradycja do naszych czasów.